Уже в Средние века здесь стояла крепость, принявшая свой сегодняшний облик в XV столетии. Сан Лео возвышается над одноименным местечком к юго-западу от Сан-Марино на пути из Пезаро в Ареццо на высокой скале. Хозяева этой крепости менялись так часто, что один поэт как-то назвал ее «самым большим и красивым военным орудием» Италии. С XVII по XIX век крепость Сан Лео принадлежала церкви, а потом ее какое-то время использовали в качестве тюрьмы.   Человек   по имени Джузеппе Бальза-мо, более известный как граф Калиостро, расстался в этой крепости в 1795 году  со своей черной душой.